誕生から高校進学まで
1987年5月2日、10人兄妹（4男6女）の末っ子として誕生。本名の睦美（むつみ）は六女に因んで付けられた。この時父親は55歳、母親は43歳だった。
大家族であるため家計は苦しかった。「下着が足りずノーパンで通学した」「種子島宇宙センターでのロケット打ち上げ時には振動で家が揺れるため、家族全員で家具を支えた」などのエピソードがある。
鹿児島県鹿児島市の高校に進学し、自ら学費を稼ぎながら通学していた。入学後、2人組の男に襲われる被害に遭う。この「最悪の出来事」をきっかけに高校を中退した。
高校中退から芸能界デビューまで
デビュー以降
2006年、桜井ひな、藤崎まやと共にフォーミュラ・ニッポン「ディレクシブレーシングガールズ」としてレースクイーンデビューをするが、チームの突然の撤退により第5戦までで活動終了する。
2007年、「sabraブロガール選手権」出場。その後ブランクを経て「種子島出身の貧乏アイドル」として人気に火が付く。
2007年のクリスマス（当時20歳）、恋人に振られた寂しさから睡眠薬自殺を図ったが一命を取り止めた。
2008年夏頃からテレビのバラエティ番組にも多数出演するようになった。
2009年5月には自叙伝である『10人兄弟貧乏アイドル☆ 私、イケナイ少女だったんでしょうか?』が出版される。「泣きながら書いた」という父や母にも黙っていた体験を綴っている。
しかし、その母親が2010年3月29日、心筋梗塞で他界。本人は仕事で最期を看取れなかったものの、家族全員で揃って葬儀を終えたが、彼女のショックは大きく以後精神的に不安定な様子が見られたという。
自殺
2011年5月11日23時頃、東京都目黒区のマンション自室で交際中の一般男性と過ごしていたが、「2時間ほど1人にして欲しい」と彼を外出させたという。その後、外出先の男性の携帯に死をほのめかすメールがあり、折り返し電話をかけても彼女が出なかったため男性が上原宅に向かったところ、自室のドアにスカーフとベルトで首を吊っており、5月12日午前3時37分に病院で死亡が確認された。。葬儀は本人の地元の種子島で5月15日に行われた。
遺書はないと報道されているが、解読不明のなぐり書きのようなメモを残していた。また、所持品の手帳には「お母さんが死んで辛い。このままのスタイルで仕事して先行きどうなるか」というメモが残されていたという。父親は種子島の実家で取材に応じ、死の前日午前中に彼女が「もう種子島に帰りたい、お母さんのところに行きたい」と電話をかけてきたため、慰めつつ故郷に帰ってくるよう促したところ同日夜間には元気を取り戻したかのような電話を再びかけてきていたことを明かした。上原の遺体は遺族により、フェリーで故郷種子島に搬送された。通夜は14日の午後6時30分から、葬儀は親族・近親者のみの密葬でそれぞれ行われ、芸能関係者の参列・供花は辞退した。
直後の1週間、自殺が目に見えて増加（一日平均82人だったのが124人）。20代から30代の女性が目立ち、内閣府参与でNPO自殺対策支援センター ライフリンクの清水康之代表はウェルテル効果の発生を指摘した。

* 好きになる男性のタイプは「顔」が全てで、今まで一目ぼれして2人と付き合ったが、その後は「人間、顔ではない」と気づき、子供がたくさん欲しい（自分が10人兄妹なのでそれより多い11人授かりたい）と語っていた。
* 2010年2月28日には東京マラソン2010に参加。しかし悪天候と故障している足による影響で意識を失い、スタートから25km地点でリタイヤした。上原はレース前に、「“ゴールさえすればいい”とちゃらいことを言っていた西尾には負けたくない」と西尾由佳理（日本テレビアナウンサー）を挑発する発言をするが西尾は完走し、美優はリタイアという結果となった。
*その他、楽しんご、加護亜依、青島あきな、中川翔子、松井絵里奈、重盛さと美、ほしのあきらなどの親交のあったタレント達も自身のブログで追悼コメントを出し無念の想いを綴った。小森純はインタビューやブログで「あの笑顔が忘れられない」「もっと話を聞いてあげれば良かった」などと語った漫画家の浜田ブリトニーは「初めて仲良くしてくれた芸能人だった」「美優ちゃん、大好きだよ」とコメントを出した。
*一定以上のキャリアを経たタレントにしては珍しく一枚もCDをリリースすることはなかった。
*放送日が死去以後になった出演番組は、他の回への差し替えや出演部分の大幅なカットなどが行われたものもあった。
**日本テレビは『金曜スーパープライム』「世界☆ドリームワーク ～ カラダを使って稼ぐぞSP ～」を死去の翌日の2011年5月13日に放送した際、上原の出演シーンをカットしたが、カットできなかった部分では顔にボカシを入れたため、ネット上で「まるで犯罪者扱いだ」との非難の声が上がっている。これについて日本テレビは「まだ亡くなって日が浅かったため、ご遺族や関係者のお気持ちを考え、割愛させてもらいました。」と述べている。しかし、5月27日放送の「ギネス世界記録の美女100人」では、ボカシをかけずに放送、番組冒頭に5月5日に収録したものであることと、冥福を祈る旨のテロップを出した。
**一方、「お断り」は出たものの、そのまま放送された番組もあった。
***TBSが2011年4月26日に収録した『飛び出せ!科学くん』は大幅なカットも差し替えもなく、同系列全国ネットにて5月14日に予定通り放送された。同放送終了後には、上原の出演部分に関するコメントの静止画を、約5秒間表示した。同様のコメントは、番組サイトにも掲載されている。
***朝日放送が2011年5月4日に収録した『ビーバップ!ハイヒール』でも、2011年5月26日放送分については差し替えもなくそのまま放送された。
***中京テレビで準レギュラーを務めていた『幸せの黄色い仔犬』では2011年6月4日の放送終了後に、上原の静止画を、約5秒間表示した。

* サンデージャポン（2008年10月 - 2011年5月15日、TBS）- 5月15日分は追悼の特集。
* 幸せの黄色い仔犬（2009年4月 - 2011年4月、中京テレビ）
* そうだったのか!池上彰の学べるニュース（2010年4月 - 、テレビ朝日）
* 逃走中（池袋編・2009年4月、フジテレビ）
* 中学生日記（2010年7月3日 - 24日、NHK教育）植田美優 役
* 柳生武芸帳 （2010年1月2日、テレビ東京） 旅の女役
* いきなり!黄金伝説。（一カ月1万円生活・テレビ朝日）
映画
* ヤッターマン（2009年）
ラジオ
* ゴチャ・まぜっ!木曜日（レギュラー、2008年10月9日 - 2009年4月11日、MBSラジオ）
* 上原美優のALL外為ナビ!（パーソナリティ、2011年2月7日 - 5月9日、ラジオ日経）
舞台
* THE BAMBOO SHOW（2008年4月22日、目黒食堂）
CM
* お車買取専門店アップル（2009年）
* ITJ法律事務所（2009年5月1日 - ）
* 花王「エッセンシャル」（2009年 - 2010年）
PV
* かりゆし58「ただひとつだけ伝えたいこと」

* X・Y・Z（2010年4月28日発売、リバプール）
; 書籍
* 10人兄弟貧乏アイドル☆ 私、イケナイ少女だったんでしょうか?（2009年5月、ポプラ社）
; 雑誌
* 週刊ヤングマガジン No.29（2009年6月15日発売、講談社）巻中グラビア
* 週刊プレイボーイ No.27（2009年6月22日発売、集英社）表紙&巻頭グラビア
; トレーディングカード
* プラチナム オフィシャル カードコレクション Vol.2（2009年10月31日発売）
; カレンダー
* 上原美優2010年カレンダー（2009年10月28日発売、トライエックス）
* 上原美優2011年カレンダー（2010年10月20日発売、トライエックス）